Gebelik ve Pıhtılaşma bozuklukları

GEBELİKTE TROMBOFİLİ (PIHTILAŞMA) BOZUKLUKLARI: Kalıtsal trombofililer yani pıhtılaşma bozuklukları genel olarak basit tanımlamayla kanın pıhtılaşmaya eğilim gösterdiği bazı hastalıklardır. Bu hastalıklarda kanın pıhtılaşmasına bağlı damar tıkanıkları (tromboemboli), kalp, akciğer ve beyin gibi organlarda pıhtı oluşması, gebeliklerin düşük veya ölü doğum veya rahim içi gelişme geriliği ile sonuçlanması gibi problemleri yaşanmaktadır. 
Kalıtsal trombofili hastalarında gebelik kayıplarında artış izlenmektedir fakat trombofili "taşıyıcılığı" olan kişilerde gebelik kayıplarında artış izlenmemektedir. Kalıtsal trombofililer genetik bozukluklara bağlı olarak ırsi yani kuşaktan kuşağa geçebilen ve doğuştan edinilmiş hastalıklardır. Trombofililerin ırsi olmayan yani doğuştan olmayan sonradan kazanılmış antifosfolipid antikor sendromu gibi türleri de vardır. Bu hastalarda damarlarda pıhtı oluşumuna bağlı tıkanıklık gelişme riski travma, hareketsiz kalma, cerrahi, doğum kontrol hapı kullanma, gebelik, kanser gibi durumlarda artar. Trombofilisi olan hastaların doğum kontrol hapı kullanması kesinlikle sakıncalıdır.
Kalıtsal trombofililer nelerdir: - Antitrombin III eksikliği, - Protein C eksikliği, - Protein S eksikliği, - Faktör V Leiden mutasyonu, - Aktive protein C rezistansı (Genellikle Faktör V Leiden mutasyonuna bağlıdır), - Protrombin (Faktör II) gen mutasyonu, - MTHFR gen mutasyonu (Metilen tetrahidrofolat redüktaz), - Hiperhomosisteinemi, - Trombomodulin mutasyonu, - Faktör 12 eksikliği. Antitrombin III eksikliği kalıtsal trombofilik hastalıkların en trombojenik olanıdır ve hastalar hayat boyu %50’den fazla oranda tromboembolik olay (damar tıkanıklığı) geçirme riski altındadır. Protrombin gen mutasyonu veya trombomodulin gen mutasyonunun kötü gebelik sonuçlarından sorumlu olduğuna dair net bilgiler yoktur.
Tanı: Erken yaşta damar tıkanıklığı geçirenlerde, ailesinde damar tıkanıklığı olanlarda, tekrarlayan düşükleri veya ölü doğumları olanlarda, gebelikler erken aylarda başlayan preeklampsi veya gelişme geriliği olanlarda trombofilik hastalık olması şüphesiyle bazı testler yapılması gerekir. Bu testler: Antitrombin III, Protein C, Protein S , Aktive protein C rezistansı (pozitif ise Faktör V Leiden mutasyonu araştırması), Lupus antikoaglan, Antikardiolipin antikorlardır.
Gebelik sırasında total protein S seviyesi değişmezken serbest protein S seviyesi düşmektedir. Gebelikte Aktive protein C direncinin (yanlış olarak faktör V Leiden mutasyonunu düşündürür) arttığı unutulmamalıdır. Bu testlerin gebelik olmayan dönemde yapılması gerekir. Fonksiyonel ve antijenik protein C seviyelerinde gebelikte değişme olmaz.
Tedavi: Antitrombin III eksikliği olanlarda tromboemboli gelişme riski en yüksek olduğundan her hâlükârda gebelikleri boyunca tam doz heparin ile tedavi edilirler. Diğer kalıtsal trombofili hastalarına gebelik öncesi tromboembolik olay hikayesi varsa veya düşük gibi kötü gebelik hikayesi varsa gebelik süresince koruyucu amaçlı heparin tedavisi verilebilir. Heparin tedavisine aspirin tedavisi de genellikle eklenir. Tedavi doğum sonrası ağızdan 6 hafta devam ettirilir. 
Gebelikte, Antitrombin III (AT III) eksikliği olan kadınların %70'inin tromboz geçireceği düşünülürse bu kadınların gebelikleri boyunca heparin ile tedavi edilmeleri mantıklı görünmektedir. Antitrombin eksikliğiyle karşılaştırıldığında protein C ve Protein S eksikliği, Faktör V Leiden ve Protrombin gen mutasyonu olan kadınlarda daha önce tromboembolik olay veya kötü gebelik hikayesi yoksa gebelikleri boyunca heparin ile proflaktik tedavi verilmesi tartışmalıdır ve konu ile ilgili net sonuçlar yoktur. Kalıtsal trombofilisi olan kadınlarda  tekrarlayan düşük hikayesi varsa gebeliklerinde heparin ve aspirin ile ampirik tedavi uygulanması önerilmektedir ancak bu durumun netleşmesi için daha fazla çalışmalar yapılması gerektiği bildirilmektedir çünkü kalıtsal trombofililer ile tekrarlayan düşükler arasındaki ilişki  bu güne kadar yapılan çalışmalarla çok net ispatlanmış değildir. Bu nedenle verilen tedaviler kanıta dayalı değildir, ampiriktir. Trombofilili hastaları gebelik dönemi dışında herhangi bir dönemde damar tıkanıklığı gibi bir durum gelişmesi durumunda heparin ile tedavi edilirler. Gebelik, ameliyat veya hareketsizlik gibi damar tıkanıklığı gelişme riskinin artacağı durumlarda proflaktif heparin tedavisi önceden başlanır.
ANTİFOSFOLİPİD ANTİKOR SENDROMU (APS) : Antifosfolipid antikor sendromu (APS) damar tıkanıklıkları ve tekrarlayıcı gebelik kayıpları, düşükler ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Hastalık başka majör otoimmün hastalık olmadan bulunuyorsa primer, majör otoimmün bir hastalıkla beraberse (Sistemik lupus eritematozus, SLE gibi) sekonder APS olarak sınıflandırılır. Klasik özellikleri livedo retikularis, splinter hemorajiler, yüzeysel tromboflebit ve bacak ülserleri gibi deri bulguları; beyin, böbrek gibi organlarda trombotik olaylar; geçici iskemik atak ya da iskemik infarktlar gibi arteriyel trombotik olaylar (atar damarlarda tıkanıklıklar), tekrarlayan düşükler, anne karnında bebek ölümü ve trombositopenidir.
Tanı:Tanı için bazı uluslar arası kriterler bildirilmiştir. Genel olarak antifosfolipid antikor sendromu (APS) tanısı vasküler tromboz (damar tıkanıklığı) veya tekrarlayan düşükler ile lupus antikoagulan antikorları (LAA) veya antikardiyolipin antikorlarının varlığının tespit edilmesi ile konur. Bu iki antikor kadar çalışılmasa da Beta-2-Glikoprotein I antikoru da pozitif saptanabilir. Anormal labaratuar bulguları 6 hafta ara ile 2 kez gösterilmelidir.
Antifosfolipid antikorların araştırılmasını gerektiren durumlar: - Tekrarlayan gebelik kayıpları, düşükler, - İkinci veya üçüncü trimesterde açıklanamayan fetal kayıp, - Erken gebelik döneminde başlayan preeklampsi, - Açıklanamayan venöz ya da arteriyel tromboz, - Açıklanamayan felç, - Açıklanamayan geçici iskemik atak ya da amorozis fugax (Retina damarlarında iskemik atak), - SLE ya da diğer kollagen doku hastalıkları mevcudiyetinde, - Otoimmun trombositopeni, - Otoimmun hemolitik anemi, - Livedo retikülaris (Deride arteriollerde staz sonucunda oluşan ülserasyon), - Korea gravidarum (Gebelik koresi; gebelikte görülen aritmik, hızlı, sıçrayıcı veya akıcı, basit veya kompleks özellikte istemsiz hareketler ), - Yalancı pozitif VDRL, - Koagülasyon testinde açıklanamayan uzama, - Açıklanamayan rahim içi gelişme geriliği (IUGR)
Klinik özellikleri: APS’nin en sık görülen klinik belirtisi, venöz tromboz ve özellikle bacaklardaki derin ven trombozu (DVT)’dur . Pulmoner emboli (akciğer damarlarına pıhtı atması) görülebilir. Beyin damarlarının tıkanmasına bağlı felç ve geçici iskemik atak oluşabilir. Koroner damarlarda (kalpte), böbrek damarlarında, gözde ve diğer organlarda damar tıkanmaları oluşabilir. Trombositopeni , hemolitik anemi, ve livedo retikularis gibi deri bulguları gelişebilir.
Gebelikteki etkileri nelerdir?: - Tekrarlayan düşükler, - Gebeliğe bağlı hipertansiyon ve preeklampsi, - Prematür doğum ve/veya intrauterin büyüme gerilikleri, - Anne karnında bebek ölümü, - Gebe olmayanlarda olduğu gibi çeşitli damarlarda tıkanmalar.
Tedavi: Hastayı tromboza (damar tıkanmalarına) eğilim yaratan hareketsizlik, doğum kontrol hapı, hormon tedavisi ve sigara içme gibi faktörlerden korumak gerekir. Kolesterol yüksekliği, hipertansiyon ve diabetes mellitus gibi risk faktörlerinin tedavi edilmesi de damar tıkanıklığı riskini azaltır. APS’li ve tromboembolizm hikayesi olan kadınlarda heparin tedavisi önerilmektedir. APS tespit edilen hastalara genellikle gebelik planlandığı anda aspirin tedavisi başlanır ve gebelik oluştuktan sonra da heparin tedavisi ilave edilir. Bu şekilde kombine tedavi ile canlı doğum oranları %70-80 civarında tespit edilmiştir. Hiç tedavi almayanlarda canlı doğum oranı %20-40 olarak tespit edilmiştir. Ayrıca bu hastalığa sahip gebelerin daha yakın takip edilmesi ve gelişme geriliği açısından aralıklarla ultrason yapılması gereklidir. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) ve aspirin tedavisinin bu hastalarda düşük riskini yaklaşık %50 oranında azaltttığı gösterilmiştir.
Tekrarlayan düşük (Tekrarlayan Gebelik Kayıpları, Habitüel, Rekkürren Abortus, Mükerrer düşükler):         Gebeliğin 20. haftasından önce üç veya daha fazla kendiliğinden düşük (abortus) olmasıdır. Çiftlerin yaklaşık %1-2 'sinde bu sorun vardır. Sebep olarak rahimle ilgili anormallikler yada pıhtılaşma bozuklukları bulunabileceği gibi %50 sinde sebep bulunamaz.
Nedenleri: Genellikle genetik bozukluklar ve embriyo oluşumundaki problemlerlerden kaynaklanır. Ayrıca hipotiroidizm, hormonal bozukluklar, sistemik lupus eritematozis, böbrek hastalığı, uterus anomalileri, servikal yetmezlik, bazı enfeksiyonlar gibi kronik sistemik hastalıklarla da ilişkili olabilir. Sadece 1 düşük birçok kadında görülen bir olay olduğu için düşük nedenini araştırmak için 3 düşük yapan kişiler değerlendirilir. Kadında daha önce geçirilmiş düşük sayısı arttıkça tekrar düşük yapma riski artmaktadır: 1 düşük sonrası tekrar düşük yapma riski % 15, 2 düşük sonrası tekrar düşük yapma riski % 24, 3 düşük sonrası tekrar düşük yapma riski % 30, 4 düşük sonrası tekrar düşük yapma riski % 40-50. Anne yaşı arttıkça düşük yapma riski artar: 30 yaş altında ortalama düşük riski % 7-15, 30-34 yaş arası ortalama düşük riski % 8-21, 35-39 yaş arası ortalama düşük riski % 17-28, 40 yaş üzerinde ortalama düşük riski % 34-52. Tekrarlayan düşüklerde nedenler: 1. İmmunolojik (bağışıklık) faktörler, 2. Trombofilik (pıhtılaşma) faktörleri ile ilgili bozukluklar, 3. Endokrin (hormonal) faktörler,4. Anatomik faktörler (rahim anomalileri vb.), 5. Genetik Faktörler, 6. Enfeksiyöz Faktörler, 7. Çevresel Faktörler ve Beslenme, 8. Anneye ait hastalıklar, 9. Sperm ile ilgili faktörler. Bu nedenlerden en sık immünolojik faktörler ile ilgili nedenlere rastlanır. Fakat tekrarlayan düşükleri olan kadınların %50 'sinde bütün araştırmalar yapılmasına rağmen hiçbir neden bulunamaz.
İmmünolojik nedenler: Vücuttaki bağışıklık sistemine bağlı patolojilerden kaynaklanan nedenlerdir. Antifosfolipid sendrom bu gruptandır. Bu nedenleri araştırmak için antikardiyolipin antikor, lupus antikoagulan ve ANA, anti-troglobulin antikor gibi araştırmalar yapılır. Bu tür patolojiler saptanan hastalarda genellikle tedavide aspirin, heparin gibi ilaçlar, nadiren immunsüpressif tedavi gibi seçenekler kullanılır.
Trombofili (pıhtılaşma) ile ilgili nedenler: Bu hastalarda pıhtılaşmaya eğilim vardır. Bu hastalarda damar tıkanıklığı ve ölü doğum öyküsü olabilir. Birçok genetik mutasyon kalıtımsal olarak pıhtılaşmaya eğilimi arttırır. Bu konu ile ilgili detaylı bilgi yukarıda anlatılmıştır. Bu pıhtılaşma bozukluklarından en sık görülenler: - Faktör V Leiden Mutasyonu (Aktive Protein C rezistansı), - Protrombin G20210A Mutasyonu, - Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz Enzimi Gen Mutasyonu (hiperhomosisteinemi), - Antitrombin 3, Protein C, Protein S eksikliği; Tedavide genellikle düşük doz Aspirin ve heparin (kan sulandırıcı iğne) kullanılır.
Endokrin (hormonal) nedenler: Luteal faz defekti, Polikistik Over Sendromu, Diabetes Mellitus, Tiroid Hastalıkları, Hiperprolaktinemi gibi nedenlerdir. Gebeliğin ilk trimesterinde (ilk 3 ayda) kan şekeri kontrolu kötü olan, HbA1c seviyesi yüksek olan gebelerde hem abortus hem de fetal anomali sıklığı artmıştır. Bu yüzden gebelikten önce şeker hastalığı olanlar kan şekeri kontrolleri açısından çok sıkı izlenmmelidirler. Kan şekeri kontrolü iyi yapılırsa düşük riskinin artmadığı görülmüştür. 
Anatomik faktörler: Myom, uterin septum (rahim içerisinde perde), rahimde doğumsal anomaliler, intrauterin sineşi (rahim içi yapışıklıklar) olabilir. Bu nedenlerin ameliyatla düzeltilmesi gerekebilir.
Servikal (rahim ağzında) yetmezlik: Genellikle ağrı ve kanama olmaksızın ani ortaya çıkan servikal kanalda (rahim ağzında) genişleme ve gebelik materyalinin vajene atılmasıyla devam eden, tekrarlayan gebelik kayıplarına neden olan bir problemdir. Bu hastalara 13-14 gebelik haftalarında rahim ağzına dikiş konur (mcdonald serklaj). Genetik faktörler: Habitüel abortuslarda %3.5-5 oranında saptanmaktadır. Abortus sıklıkla ilk trimesterde görülmektedir. En sık dengeli translokasyonlar görülmektedir. Habitüel abortus sebebinin araştırılmasında özellikle ölü doğum ve anomalili doğum öyküsü olan çiftlerde karyotip analizi yapılabilir.
Çevresel faktörler ve beslenme: Tekrarlayan abortuslarda %5-10 oranında saptanmaktadır.
Tekrarlayan abortuslarla ilişkileri tartışmalı olsa da muhtemel faktörler: - Sigara, - Alkol, - Aşırı kahve tüketimi, - Organik çözücüler, - Ağır metaller (Hg, Pb), - Anestetik gazlar, - İlaç kullanımı, 
Anneye ait hastalıklar: Anneye ait bazı hastalıklar da tekrarlayan düşüklerde neden olarak dikkati çekmiştir: - Diabetes mellitus (Şeker hastalığı), - Kronik hipertansiyon, - Böbrek hastalıkları, - Sistemik lupus eritematozis (SLE), - Antifosfolipid antikor sendromu, - Çölyak hastalığı, - Tiroid hastalıkları
Nedeni açıklanamayan tekrarlayan düşükler: Tekrarlayan düşüklerin %50’sinde hiçbir neden bulunamamaktadır. Bunlarda %70-75 başarılı gebelik oluşma şansı vardır. Bu gruptan bazı hastalara ampirik olarak aspirin tedavisi verilmektedir. Sıkı takip, duygusal destek, stresin azaltılması, iyimser olmanın faydası olabilir.
Tedavi: Tedavi nedenlerden hangisi bulunmuşsa o nedene yönelik planlanmalıdır. Pıhtılaşma bozukluğu saptanan bazı hastalarda aspirin ve/veya pıhtılaşmayı önleyici (kan sulandırıcı) iğneler kullanılır. Herhangi bir nedeni bulunamayan açıklanamayan tekrarlayan düşüklerde ampirik olarak düşük doz aspirin tedavisi genellikle kullanılmaktadır. Rahim içerisinde septum, myom, polip gibi patolojiler saptanmışsa bunların ameliyatla alınması gerekir.
HAMİLELİKTE (GEBELİKTE) KAN PIHTILAŞMASI: Hamilelik döneminde vücutta bir çok sistem ve organda olan fizyolojik değişikliklerin yanı sıra kan pıhtılaşma sisteminde de  (hemostaz mekanizmaları) önemli değişiklikler meydana gelir. Genel olarak gebelik kan damarlarında pıhtılaşmaya eğilim yaratan bir faktör olarak kabul edilir. Bu nedenle damar tıkanıklığı (venöz tromboemboli) geçiren veya bu açıdan risk faktörü bulunan hastalar gebe kaldıklarında damar tıkanıklığı geçirme riskleri daha da artar. Gebelikte pıhtılaşmaya eğilimin artması annenin doğum sonrası kanamasının az olması için vücudun aldığı bir önlemdir. 
Gebelikte kan pıhtılaşma (koagulasyon) faktörlerindeki değişiklikler: Vücutta pıhtılaşma mekanizmasında pıhtılaşma faktörü denilen birçok madde rol alır. Gebelikte bu faktörlerin bir kısmında artma meydana gelir, bu da pıhtılaşmaya eğilim yaratır: - VonWillebrand faktör artar (vWF), - Fibrinojen (Faktör I) artar, - Faktör 2 değişmez (Faktör II), - Faktör 5 artar (Faktör V) ,- Fakör 7 artar (Faktör VII), - Faktör 8 artar (Faktör VIII), - Faktör 9 artar (Faktör IX), - Faktör 10 artar (Faktör X), - Faktör 12 artar (Faktör XII), - Faktör 11  (Faktör XI) ve 13 (Faktör XIII) azalır, - Protein S ve Protein S seviyesi gebelikte azalır, - Antitrombin 3 değişmez, - Protein Z artar, - tPA (doku plazminojen aktivatör etkinliği) azalır, - Aktive protein C düzeyi azalır, aPC rezistansı artar, - APTT değişmez, - Homosistein azalır, - D-Dimer düzeyi gebelikte artar.
Trombosit (platelet, PLT): Kanda bulunan pıhtılaşma hücrelerine trombosit denir. Normal bir gebelikte hemodilüsyona bağlı olarak ve yıkım hızındaki artışa bağlı olarak sayıları kısmen azalabilir. HELLP sendromunda platelet sayısında ciddi düşüş görülür. Bu değişiklikler her gebelikte meydana gelen fizyolojik değişikliklerdir. Bunun dışında gebeliğe bağlı bazı hastalıklarda ve gebelikten önce var olan bazı kalıtsal hastalıklarda pıhtılaşma eğilimi var olabilir bu durumlarda gebelikle beraber pıhtılaşma riski daha fazla artacağından bazı tıbbi önlemler alınması gerekir. Pıhtılaşmayı engelleyici ilaçlar (halk arasında kan sulandırıcı iğneler denir) bu amaçla tedavide kullanılabilirler. Damarlarda pıhtılaşma meydana gelmesi durumunda ağrı, şişme, morarma gibi çeşitli belirtiler meydana gelir. Gebelikte pıhtılaşma faktörlerinde artmanın yanı sıra hareketin azalması, rahmin bazı damarlara bası yapması, bacaklardan dönen kan akımının bu nedenle yavaşlaması gibi sebepler de pıhtılaşmaya eğilim yaratır.
HAMİLELİKTE TROMBOEMBOLİ (Gebelikte Damar Tıkanıklığı): Tromboemboli: Tromboz ve emboli kelimelerinin birleşmesinden meydana gelmiştir. Tromboz pıhtılaşma anlamına gelir. Emboli pıhtının damardan koparak akciğer, beyin gibi organlara giderek oradaki damarları tıkaması anlamına gelir, halk arasında pıhtı atması denilen durumdur. Bu iki olaya birden tromboemboli denir. Hamilelilkte kan damarlarında tıkanma en sık bacaklardaki toplardamarlarda meydana gelir. Yüzeyel olmayan ve derinde bulunan toplardamarlarda meydana gelen pıhtılaşmaya derin ven trombozu (DVT) denir. Bu toplardamarlardan kopan pıhtının akciğer, beyin gibi organlara giderek damar tıkanıklığına enden olmasına venöz tromboemboli denir. (Venöz = ven = toplar damar) Hamilelik döneminde hiçbir hastalığı olmayan gebede bile pıhtılaşma faktörlerindeki değişiklikler, hareketsizlik ve rahmin damarlara bası yaparak kan akımını yavaşlatması gibi nedenlerle damar tıkanıklığına meyil artmıştır.
Venöz tromboemboli:  Yaklaşık bin hamile kadından  birisinde görülür. Bu oran 35 yaş üzerindeki hamilelerde yaklaşık iki kat artar. Hamilelerde aynı yaştaki hamile olmayan kadınlara göre 10 daha sık görülen bir hastalıktır. Venöz tromboemboi saptanan gebelerin yaklaşık %40'ında kalıtsal trombofili denilen hastalıklar (kalıtsal pıhtılaşma bozuklukları) görülür. Venöz tromboemboli önemli anne ölüm nedenlerinden birisidir. 
Hamilelikte ve emzirme (lohusalık) döneminde damar tıkanıklığı nedenleri, risk faktörleri: - Kalıtsal trombofililer: Pıhtılaşmaya eğilim yaratan doğuştan kalıtımsal hastalıklar. – Obezite, - Diabet, - Hareketsizlik, - Travma, kaza vb., - Daha önce damar tıkanıklığı geçirmiş olmak, - İnflamatuar barsak hastalıkları, - Sepsis ve ciddi enfeksiyonlar, - Antifosfolipid antikor sendormu , - Polisitemia vera, - Orak hücreli anemi, - Çok uzun süre hareket etmeden yolculuk yapmak, 
Hangi gebelerde damar tıkanıklığı ve tromboembolik olaylar daha sık görülür?; - 35 yaşından büyük olanlarda, - Çok doğum yapanlarda (multipar), - Uzamış doğum eylemi varlığında, - Sezaryen ile gerçekleşen doğumlarda, - Preeklampsi, - Hiperemezis gravidarum, - Puerperal enfeksiyon
Belirtiler: Damar tıkanıklığı durumunda bacakta şişme, ödem, kızarma, morarma, ısı artışı, hassasiyet, ağrı gibi şikayetler meydana gelebilir. Pulmoner emboli yani akciğere pıhtı atması gibi bir durum olmuşsa nefes darlığı, göğüs ağrısı, soluk borusundan kan gelmesi, hızlı nefes alma, nefes darlığı, aşırı bitkinlik gibi ciddi belirtiler meydana gelir.
Tedavi: Tedavisinde özellikle pıhtılaşmayı engelleyici heparin benzeri ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlar halk arasında kan sulandırıcı ilaç diye bilinir. Tedavi gebelik boyunca ve doğumdan sonra bir süre devam ettirilir. Altta yatan pıhtılaşmaya neden olan faktörlere göre tedavinin devamı ve şekli belirlenir. Bahsedilen bazı risk faktörlerinin varlığında damar tıkanıklığı meydana gelemden önce bu ilaçlar önleyici (proflaktik) olarak başlanır. NOT: - En sık görülen kalıtsal trombofili Faktör V (5) Leiden mutasyonudur. İsmini Hollanda'nın Leiden şehrinden almıştır. Hastalık ilk olarak bu şehirde tanımlanmıştır. - En sık görülen trombofili Aktive protein C rezistansıdır. Aktive protein C rezistansının en sık nedeni Faktör 5 Lediden mutasyonudur. Bunun dışında gebelik, malignite, ilaçlar gibi etkenler aktive protein C rezistansına neden olabilir. İkinci sıklıkta görülen trombofili Protrombin gen mutasyonudur. - En trombojenik olan trombofili Antitrombin 3 eksikliğidir. - Hiperhomosisteinemi kalıtsal veya edinsel nedenlerle gelişebilir. Kalıtsal neden MTHFR gen mutasyonudur. B vitamini ve folik asit eksikliği edinsel nedenlerdir